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为了加速这一技术的临床应用,去年,来自国内医院多个癌种领域的37位专家共同形成了《微肿瘤模型构建及其药敏检测技术中国专家共识(2023年版)》,为该模型在基础科研、医药研发以及肿瘤精准医疗领域中的应用与发展奠定基础。

为了让体外模拟肿瘤细胞准确“复盘”药物的作用,席建忠认为,一切要向临床看齐,肿瘤细胞的模型越接近临床实际,试药就越准确。但是,离开患者身体的肿瘤细胞能存活下去已属不易,让细胞不发生变化则更加困难。

“在体外构建肿瘤类器官的方式也被认为可以预测癌症的治疗效果。但由于肿瘤类器官的培养过程需要一种重要成分,即基质胶或其他细胞外基质替代品,因此含有可能影响实验重现性的不确定因素,目前距离临床应用还有一定距离。”席建忠说,团队此前也平行开展和尝试过相关技术路线,但由于效果不理想未能推进。

此前,研究团队曾与国内10多家医院开启临床研究,为包括肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、食管癌等在内的十几个癌种的诊疗提供精准用药指导服务。“这次研究是我们在非小细胞肺癌患者中开展的一次系统性研究。”席建忠介绍,临床验证的结果进一步证明了团队创新策略的有效性。微肿瘤模型体系抛弃了基质胶在肿瘤细胞培养中的作用,选用其他方式做替代,进一步保留了肿瘤微环境,让预测结果更准确。

“再过一段时间,我们参与的17个临床研究都会陆续发回研究成果。”席建忠说,相关研究大多已开展数年,对几百个案例进行跟踪研究,涵盖多数实体肿瘤类型,同时涉及肿瘤进展不同时期患者和临床治疗进程的不同阶段。届时,结果将进一步验证该模型对于精准用药指导的准确性和有效性。

“如果将肿瘤细胞从体内取出,脱离了生长环境的肿瘤细胞内部的信号通路、关键因子都会发生变化,很难进行干预。”席建忠介绍,在重新梳理分子生物学、免疫生物学等基础理论后,他意识到,免疫与肿瘤的发生互为依托,这也是为什么近年来肿瘤微环境越来越受到学术界重视。

4月8日,国际期刊《细胞·干细胞》发表的一项临床研究结果表明,一种肿瘤样细胞簇(PTCs,简称微肿瘤)模型能够精准预测肿瘤药物疗效,准确率达到89%。这项研究由北京大学未来技术学院副院长、教授席建忠团队,与上海市胸科医院姜丽岩团队、北京大学肿瘤医院吴楠团队、北京协和医院刘洪生团队、河北省肿瘤医院丁翠敏团队、北京基石生命等相关团队联合开展。

当摸索的“配方”开始与临床诊疗结果越来越一致时,团队开始对微肿瘤模型开展分析。“我们发现,经过培养后打散的操作,肿瘤细胞会自发凝结成球形,免疫细胞和肿瘤细胞混合的部分则自发凝结成葡萄状、棉花状等各种形态。”尹申意说,“显微镜下能清晰地看到肿瘤与免疫的‘较量’在继续,这表明我们的培养成功做到离体仿真。”

如何不让患者在开展肿瘤治疗时像“开盲盒”?“我们必须在患者试药前打开‘盲盒’。”席建忠说,临床急需一种能够模拟诊疗效果,帮患者试药的“替身”。

但新的问题也随之而来。新疗法的治疗效果往往因人而异,例如治疗黑色素瘤的CAR-T疗法,在临床试验中也会给一些患者带来细胞因子风暴,继而危及生命。由于肿瘤细胞千变万化,人们发现,不会存在一种疗法对所有肿瘤细胞都有效。但哪些疗法能抑制肿瘤,哪些又会导致糟糕的超期进展?在患者试药前,疗效往往难以准确预估。

为了满足临床需求,团队测试了一系列培养器件基底亲憎水等性质对培养的影响,发展出微型高通量培养和筛选芯片。在此基础上,团队能够在10天内为患者开展100—5000次药物测试。此次研究共为283名患者建立了非小细胞肺癌微肿瘤模型,并以模型为基础开展化疗药物及免疫药物敏感性检测。经临床双盲实验验证,预测药物疗效准确率为89%,充分展现了微肿瘤模型用于个性化精准治疗的可行性。

和肿瘤类器官、肿瘤细胞系、3D打印肿瘤细胞等其他模拟肿瘤细胞的技术体系不同,席建忠团队构建的微肿瘤模型中不仅含有肿瘤细胞,还包括内源性基质细胞、免疫细胞等多种细胞。“不同类别细胞在体内形成生命分子‘联络线’,在我们的微肿瘤模型中仍旧是活跃的。”席建忠说,为了保持这种活跃度,团队进行了大量探索和实践。

如何通过提前试药让肿瘤诊疗有效率大幅提高?微肿瘤模型能够真正做到指导临床用药的原理又是什么?科技日报记者专访了相关专家。

最初,团队研究使用的是患者进行检测后,医院用不上的胸腹水、病理检测的剩余样本等。在对这些样本进行了一般流程的质检后,团队开始寻找让肿瘤细胞尽可能维持原状的培养条件。“我们通过分析培养细胞与体内肿瘤组织间的信号通路差异,筛选出各种信号通路调控因子以及小分子抑制剂。”论文第一作者、北京大学未来技术学院博士后尹申意介绍,“配方”的摸索耗费了团队大量时间。细胞表面的膜蛋白约有4000—6000个,细胞与细胞之间的“联络”通道不计其数,包括生长因子在内的小分子物质调配,对于肿瘤簇形成会产生多样的影响。

过去由于治疗手段有限,放疗、化疗和手术治疗曾被称为肿瘤诊疗的“三板斧”,施展之后就没了“后招”。随着生物技术的发展,如今不断有新的诊疗方法诞生,让“不治之症”有了治愈希望。目前,临床上已有免疫细胞治疗、抗体偶联药物治疗、抑制剂小分子靶向药物治疗等新疗法,以及这些疗法的联合治疗手段。

bbv体育平台app下载目前,公认有效的肿瘤疗法综合有效率往往在30%左右,少有超过40%。确诊为癌症后,应该如何对患者进行治疗?对于医生而言,虽然有各种临床实践指南指导治疗方案的选择,但通常来讲并没有统一的标准答案。特别是针对癌症晚期患者,治疗方案经常要靠不断试错。

“当前通过体外模型进行精准治疗指导的技术较多,然而大多未得到临床实践的验证和证明。”席建忠坦言,实验室的研究成果要开展临床转化需要满足3个条件:首先是准确率;其次是效率,如果模型构建和筛选需要数月时间,肿瘤患者等不起;最后是技术要能够进行标准化,便于临床推广。

在海量的试验中,与临床效果相近、让肿瘤离体培养后不失真是研究团队锚定的目标。为此,团队一改在成果转化时才与临床医生合作的既定模式,在开展研究早期就与临床医生开展紧密合作。“我们从患者治疗早期就开展伴随研究,跟踪我们的分析效果与临床治疗效果是否贴合。”席建忠说,构建微肿瘤模型很像训练人工智能大模型,必须要经过临床实践学习和比较才能做到与真实情况贴近。

一直以来,寻找患者“替身”的研究一直在开展,从分子层面到细胞层面再到试验动物。例如DNA测序技术,能通过测序对肿瘤患者开展针对错误基因的靶向治疗。但由于一些肿瘤的发生并非由单个基因引起,因此这种方法的适用范围受限。

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bbv体育平台app下载中新网4月11日电 据路透社报道,乌克兰官员表示,当地时间4月10日,俄罗斯军队对乌克兰南部敖德萨地区和东北部哈尔科夫州发动袭击,已造成7人死亡、多人受伤。

报道还称,东北部哈尔科夫州一官员称,近几周来,该地区城市及当地能源基地遭受了俄军的袭击,已致3人死亡,另有多人受伤。

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bbv体育平台app下载中新网重庆4月11日电(杨梦逸)4月10日,在重庆市大渡口区钓鱼嘴半岛,上跨成渝铁路总重1.4万余吨的双幅转体桥历时110分钟实现精准转体对接施工。

王宏伟介绍,钓鱼嘴片区1号道路上跨成渝铁路转体桥位于成渝铁路钓鱼嘴段正上方,往来的货运列车及客运列车频繁。在此规划设计转体桥,可以在铁路外侧事先拼接浇筑好桥体,再通过转体对接,在保证施工质量的前提下最大限度地减少对交通枢纽线的影响。

“桥梁转体施工是指将桥梁结构在制作成型后,通过旋转就位实现梁体转体合龙,能够解决桥梁梁体上跨峡谷、河流、铁路、高速公路等不能做支撑的情况。”重庆市地产集团所属渝地西部开发投资有限公司项目经理王宏伟说,此次转体以桥墩为轴,在液压牵引系统的带动下,将两座转体桥同步沿逆时针方向转动,实现左幅转动90度,右幅旋转88度,最终与主桥精准对接,成功上跨成渝铁路。

据悉,钓鱼嘴半岛总面积约7.8平方公里,是重庆规划的长江文化艺术湾区重要组成部分。钓鱼嘴1号道路建成后,将加强钓鱼嘴半岛与重庆其他区域的交通联系,大幅压缩通行时间,改善片区出行条件,促进当地经济社会高质量发展。(完)

FAQ

包括美国大通福克斯癌症中心、澳大利亚沃尔特与伊丽莎·霍尔医学研究所在内的团队,此次研发了名为UH15-38的药物。这是一款强效RIPK3抑制剂,能在不影响细胞凋亡信号传导通路的情况下,阻断细胞系的坏死性凋亡。这些小鼠感染后三周完全康复。研究表明对这一通路的选择性阻断,有益于预防与流感病毒感染相关的过度炎症和肺损伤。

值得注意的是,UH15-38被证明在感染后5天内使用都有效,这表明即使在病毒复制高峰期也能看到阻断这种炎症的积极效应。

研究结果意味着,UH15-38有望显著预防流感病毒导致的严重炎症和疾病。此外,UH15-38选择性抑制RIPK3的成功,显示出它缓解一系列炎症症状的前景。

bbv体育平台app下载甲型流感病毒每年导致全球多达65万人死亡。作为一种防御机制,流感颗粒的存在能激活细胞凋亡过程,这个过程会有意剔除特定细胞以限制病毒扩散,其通过激活RIPK3酶而实现。不过,这种酶在感染期间能激活另一条密切相关的通路,这条通路激活后会导致不受控的细胞死亡(坏死性凋亡),并加剧流感病毒导致的炎症和致命性。RIPK3抑制剂是一个热门的药物靶点,但之前一直未能找到只阻断一条通路但不阻断另一条通路的稳定候选药物。

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