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克罗地亚官方网站2024年7月30日，复旦大学附属华山医院张继明/张文宏团队、温州医科大学附属第一医院李庆兴团队、上海交通大学医学院附属瑞金医院张欣欣团队等在Journal of Hepatology（IF=26.8）在线发表题为“PegIFN alpha-2a reduces relapse in HBeAg-negative patients after nucleo(s)tide analogue cessation: A randomized-controlled trial”的研究论文，旨在探索核苷(酸)类似物(NUC)如何降低病毒学复发率以及获得更高的功能性治愈。

从患者角度来讲，慢性乙型肝炎的治疗目标是治愈停药；从医生角度讲，是为了达到“最大限度地长期抑制HBV复制，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC和其他并发症的发生”。

在这项多中心随机对照临床试验中，将180名连续接受核苷（酸）类似物（NUC）治疗2.5年以上，且HBV DNA<60IU/mL的非肝硬化HBeAg阴性慢乙肝患者，随机分为停止NUC治疗组（n=90）或接受48周PegIFNα-2a治疗组（n=90）。

据估计，全世界有2.48亿人慢性感染乙型肝炎病毒(HBV)。目前，慢性乙型肝炎(CHB)的一线治疗包括核苷类似物(NUC)和干扰素(IFN)基于聚乙二醇化干扰素α(PegIFN-α)的方法诱导长期免疫控制，治疗持续时间有限。NUC干扰病毒学复制周期，有效而迅速地抑制HBV复制，但治疗时间不确定。在HBsAg阴转后可以停用NUC。由于NUC治疗的HBsAg清除率极低(< 1%)，大多数患者需要长期用药，这导致耐药率增加，医疗费用增加，依从性降低等安全问题。因此，建议在选定的HBeAg阴性CHB患者中停用NUC。

聚乙二醇化干扰素α-2a (PegIFN-α-2a)对NUC停止后病毒学复发的临床疗效虽然临床多有报道，但是一直缺乏高质量的临床研究。这项研究系统性探索了PegIFN-α-2a在NUC治疗结束后对病毒学复发的影响，以及其对HBsAg清除的潜在影响。

总之，在停止NUC治疗后，切换到PegIFN-α-2a治疗48周可降低HBeAg阴性CHB患者的病毒学和临床复发率，导致HBsAg清除率高于单独停止NUC治疗，该研究为HBeAg阴性患者的NUC停药提供了一种优化策略。

没有实现表面抗原转阴的停药会面临很高的病毒反弹与复发。在以功能性治愈（表面抗原持久消失）的新型抗病毒药物问世之前，我们还是要探索如何达到停药和持续最大限度的长期抑制病毒复制，这是目前的重要工作。本研究是近年来中国探索提高抗病毒治疗临床治愈率的优秀论文，现在全国各地的一些临床治愈门诊已能达到一定程度的临床治愈率，包括这篇论文中的一些优势患者也能达到临床治愈，而不仅仅是停药后不复发。

未来，我们既要沿用老药尽可能达到临床治愈或停药不复发，也要积极研发功能性治愈的直接抗病毒新药，这些新药包括降低抗原产生的药物，包括小干扰RNA（siRNA，干扰和破坏病毒RNA）、反义寡核苷酸（ASO，与病毒mRNA结合以防止病毒蛋白形成）以及衣壳组装抑制剂（CAM，通过防止pgRNA包装或消耗细胞中的核心蛋白和衣壳）等。华山医院前期研发的治疗性疫苗，也在国际著名的肝脏病杂志（Journal of Hepatology）上公布。从目前的数据看，我们离实现功能性治愈、降低肝癌远期发生风险的时间点已经越来越近。我们一定会迎来没有乙肝的时代。 

该研究表明PegIFN alpha-2a可减少HBeAg 阴性患者在核苷(酸)类似物停药后的复发问题。研究结果表明，在HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者中，从NUC切换到PegIFN-α-2a治疗48周可显著降低病毒学复发率和达到更高的HBsAg丢失率，比单独停止NUC治疗更高。

研究显示，截至第96周，干扰素单药治疗组的累积病毒学复发率(20.8% vs. 53.6%，P<0.0001)显著低于NUC停药组，HBsAg损失率(21.5% vs. 9.0%，P=0.03)高于NUC停药组。

在最近的临床试验中，停止NUC治疗的选择性HBeAg阴性CHB患者仍然获得了持续的病毒学应答，甚至HBsAg清除率明显高于继续NUC治疗的患者，表明停止NUC的可行性。PegIFN-α导致持续的病毒学应答和比NUC更高的HBsAg血清转化。然而，迄今为止，还没有开发出减少NUC停止后病毒学复发(VR)或增加HBsAg损失的策略。