该研究发现了XPR1的结构类似于转运蛋白,但是采取一种新颖的类似于通道的门控机制外排磷酸根,显著不同于绝大多数转运蛋白采用的交替开放的转运机制。
而现代研究表明,磷几乎参与生命体所有的生理进程:磷酸盐是骨骼和牙齿的主要成分;磷参与酸碱平衡;蛋白质把磷酸化/去磷酸化作为信号调节细胞代谢。
尽管磷酸盐在人体中如此重要,但过多的磷酸盐积累,仍会引发许多不良后果,包括肿瘤发生、抑郁和神经元疾病等。因此,将多余的磷酸盐排出细胞外就显得尤为重要。
尊龙d88磷是人体含量第六多的常量元素,每个成年人大约含有1公斤的磷。汉代文学家王逸在《九思·哀岁》曾写下“神光兮颎颎,鬼火兮荧荧”,其中的“鬼火”正是尸体降解过程中产生的磷化氢自燃导致的。1669年,德国化学家亨尼格·布兰德在寻找“哲人石”的过程中,从50桶人类尿液中意外得到一种像白蜡的物质,可以发出蓝绿色的火焰。
XPR1蛋白非常“聪明”,为了避免过多磷酸根离子的外排导致营养流失,会利用自己末端一段柔性络环控制通道开口的大小。而SPX结构域可以通过感受细胞内磷酸肌醇的浓度来调控XPR1外排磷酸根离子的通量。
根据结构和功能结果,研究者发现XPR1中有3个由正电氨基酸形成的位点,利用正负电吸引的方式结合磷酸根;当这些磷酸根结合到XPR1后,会诱导XPR1发生构象变化,形成一个贯通细胞膜的通道,使磷酸根离子流出细胞。
更重要的是,人体有一套调节磷酸盐的稳态的系统,通过控制磷酸盐的吸收和外排,来维持机体的磷酸盐平衡。其中,XPR1是哺乳动物中目前已知唯一的磷酸盐外排蛋白。
“这些发现对人体磷酸盐稳态的研究至关重要。”姜道华说,尽管已取得阶段性进展,但一些关键问题仍需进一步研究探索,团队未来将在该领域持续攻关。
据姜道华介绍,成年人每日从食物中获取约1000毫克磷酸盐,其中约700毫克磷酸盐在消化系统和泌尿系统中被人体吸收,剩余的磷酸盐在尿液和粪便中被排出体外。被吸收的磷酸盐中,有85%储存于人体骨骼和牙齿中,14%进入细胞内液,维持细胞内的磷酸盐稳态,约1%的磷酸盐进入血清中,维持人体组织间的磷酸盐稳态。
姜道华告诉记者,XPR1除了包含一个跨膜结构域外,还拥有一个普遍存在于动物、植物和微生物中的“百搭”蛋白SPX结构域。这个“百搭”蛋白作为多磷酸肌醇的感受器,能及时感受细胞内因磷酸盐过量而发出“SOS”。
从外排磷酸盐,到感知“求救”信号,最后救细胞于“磷”难之时,XPR1究竟做了什么?为了探明这一真相,研究团队解析了XPR1处于关闭、开放和结合肌醇-6磷酸的3种不同构象的高分辨率结构。
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26台州j
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